In soli due anni, la onlus “Famiglie GNAO1” è diventata un punto di riferimento per i pazienti e la comunità scientifica.

LA MALATTIA E LA DIAGNOSI

I primi casi di mutazioni a carico del gene GNAO1 sono stati identificati nel 2013 da un gruppo di ricerca giapponese. Il gene codifica per la subunità Alpha della proteina inibitoria Go, una proteina coinvolta nella catena di comunicazione molecolare che avviene tra le cellule, in particolar modo nella trasmissione del segnale nelle cellule nervose. Le mutazioni che possono colpire il gene sono molteplici e situate in zone diverse: la variabilità nella sintomatologia della patologia potrebbe essere legata a questo fattore, come riportato da uno studio internazionale che ha coinvolto anche due gruppi di ricerca italiani, pubblicato nel 2017 su Neurology Genetics. La diagnosi molecolare viene effettuata attraverso test genetici specifici (con il sequenziamento di nuova generazione, NGS) in seguito all’ipotesi diagnostica basata su criteri clinici che includono epilessia, discinesie (movimenti involontari di tipo coreico), ipotonia e ritardo psicomotorio. La malattia è stata inizialmente descritta – e tutt’ora può essere associata a questa definizione – come una grave encefalopatia epilettica infantile, ma è stato poi osservato che in alcuni pazienti può manifestarsi con forme lievi di epilessia o non essere affatto associata a tale disturbo, per cui la sua descrizione è in continua evoluzione. Purtroppo, ad oggi, non esistono terapie efficaci ma solo alcuni trattamenti per tentare di gestire la sintomatologia, che però comportano l’assunzione di numerosi farmaci associati ad effetti collaterali anche gravi.

LA COMUNITÁ GNAO1

Per una malattia ultrarara e identificata dalla comunità scientifica solo otto anni fa, la ricerca è lo strumento fondamentale per aumentare le possibilità di ottenere un’adeguata conoscenza di base, che possa poi essere traducibile nello sviluppo di terapie. Negli ultimi anni stanno aumentando i gruppi di ricerca impegnati a studiare questa patologia nel mondo, tra cui compaiono anche team di eccellenza in Italia; inoltre, si sta creando un’importante rete tra famiglie, ricercatori e clinici. Sul fronte delle associazioni di pazienti, la prima realtà è nata negli Stati Uniti nel 2016 con il nome di “Bow Foundation”. In Italia, i primi passi per creare una rete tra famiglie e specialisti sono stati mossi nel 2018 da Gabriella e Stefano, genitori di Elena, che nel 2019, insieme ad altre poche famiglie, hanno fondato Famiglie GNAO1 APS, un’associazione che in meno di 2 anni ha fatto passi da giganti ed è diventata un punto di riferimento non solo per i pazienti (ad oggi sono 14 le ‘famiglie GNAO1’ in Italia) ma anche per la comunità di ricercatori e clinici, sia a livello italiano che internazionale.

“Abbiamo costituito l’associazione Famiglie GNAO1 sia per creare una comunità di famiglie affette da questa patologia, in cui confrontarsi e supportarsi a vicenda, sia per facilitare la creazione di un network internazionale di specialisti, al fine di approfondire e divulgare la conoscenza della malattia”, spiega Massimiliano Tomassi, Presidente di Famiglie GNAO1. “Nonostante la nostra breve storia, abbiamo già organizzato due conferenze internazionali – l’ultima si è svolta ad ottobre 2020 – riunendo ricercatori, clinici, esperti di riabilitazione e famiglie che hanno partecipato da oltre 20 Paesi nel mondo. Siamo orgogliosi di quanto fatto finora e motivati a proseguire questo percorso, in sinergia con le altre associazioni di pazienti GNAO1 nel mondo.”

SOSTENERE LA RICERCA

Famiglie GNAO1 è molto attenta a seguire i progressi della ricerca scientifica, a cui dedica una parte importante delle conferenze europee che organizza, e lo scorso marzo ha annunciato di aver avviato i primi finanziamenti per due importanti progetti di ricerca italiani.

Per il primo progetto, dal titolo “Caratterizzazione funzionale di mutazioni nel gene GNAO1 associate ad encefalopatia epilettica e/o disturbi del movimento utilizzando il nematode Caenorhabditis elegans come organismo modello”, sono stati donati 25mila euro per finanziare un assegno di ricerca di un anno per un giovane ricercatore. Il responsabile scientifico del progetto è il Prof. Vincenzo Leuzzi, Direttore dell’U.O.C. di Neurologia Pediatrica e Psichiatria del Dipartimento di Neuroscienze Umane dell’Università degli Studi di Roma “Sapienza”. Le attività di ricerca verranno svolte presso il Dipartimento di Oncologia e Medicina Molecolare dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e saranno coordinate dal dott. Simone Martinelli.

Caenorhabditis elegans è un verme nematode microscopico (1 mm di lunghezza) con un sistema nervoso estremamente semplice, costituito da soli 302 neuroni, ampliamente utilizzato in genetica, biologia dello sviluppo e neuroscienze. Nonostante quasi un miliardo di anni di evoluzione separino l’essere umano dai nematodi, il genoma è molto ben conservato (incluso il gene GNAO1), così come i meccanismi che controllano i processi dello sviluppo e il funzionamento delle sinapsi. Il lavoro presso i laboratori del ISS è volto alla caratterizzazione dei meccanismi patogenetici associati alle varianti di GNAO1 utilizzando C. elegans come sistema modello. A tale scopo, le varianti patogenetiche selezionate saranno introdotte nel genoma dell’animale tramite il sistema di editing CRISPR-Cas9. Oltre che per comprendere i meccanismi alla base della malattia, C. elegans verrà utilizzato per identificare potenziali bersagli terapeutici e testare l’efficacia di molecole candidate (screening di farmaci e screening genetici).

Il secondo progetto, dal titolo “Generazione e caratterizzazione di cellule iPS con mutazioni patologiche nel gene GNAO1 come sistema modello per lo studio della malattia e lo screening di farmaci”, è coordinato dal Prof. Alessandro Rosa, del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” dell’Università degli Studi di Roma “Sapienza”, in collaborazione con il “Center for Life Nano- and Neuro-Science”, centro romano dell’Istituto Italiano di Tecnologia. Per questo progetto sono stati donati 10mila Euro.

Il progetto coordinato dal Prof. Rosa sarà incentrato sull’utilizzo delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) umane in combinazione con la tecnologia CRISPR-Cas9. “L’obiettivo di questo studio è quello di introdurre varianti patogenetiche di GNAO1 in cellule iPS, differenziare le cellule in neuroni e studiare i fenotipi in laboratorio”, spiega Alessandro Rosa. “Il passo successivo sarà poi di procedere con uno screening di molecole candidate con possibile ruolo terapeutico, per poi validare la sperimentazione su un modello animale”.

“Dare supporto alla ricerca scientifica è sicuramente uno dei nostri obiettivi principali. Sappiamo che c’è tanto da fare: questa patologia è purtroppo molto complessa e i suoi meccanismi a livello neurologico non sono ancora chiari. Siamo felici di collaborare con team di ricercatori così validi e motivati, che stanno instaurando collaborazioni con altri gruppi di ricerca a livello internazionale”, dichiara Massimiliano Tomassi. “Vogliamo ringraziare i nostri donatori, che hanno reso possibile l’avvio della ricerca in Italia: siamo fiduciosi che questo primo passo porterà presto a risultati incoraggianti e ad una migliore conoscenza di questa malattia”.

Fonte: Osservatorio Malattie Rare